NOTIZIE SULLA MALATTIA

UGDH o Sindrome di Jamuar

UGDH codifica per un'ossidoreduttasi che converte il glucosio UDP in acido UDP-glucuronico, un componente chiave di specifici proteoglicani e glicolipidi. Coerentemente con l'essere alleli di perdita di funzione, si è dimostrato come usando i fibroblasti primari dei pazienti e i saggi biochimici, come queste mutazioni compromettano la stabilità dell'UGDH, l'oligomerizzazione o l'attività enzimatica. In vitro, gli organoidi cerebrali derivati dal paziente sono più piccoli con un numero ridotto di progenitori neuronali proliferanti mentre il pesce zebra ugdh mutante non fenocopia la malattia umana.  Alcuni studi hanno definito UGDH come un attore chiave per la produzione di componenti della matrice extracellulare che sono essenziali per lo sviluppo del cervello umano. Sulla base dell'incidenza delle varianti osservate, le mutazioni UGDH sono probabilmente una causa frequente di encefalopatia epilettica recessiva.

MA COSA SI INTENDE PER ENCEFALOPATIA EPILETTICA?

Le encefalopatie epilettiche dello sviluppo sono disturbi devastanti caratterizzati da crisi epilettiche intrattabili e ritardo dello sviluppo.

Sono un gruppo clinicamente e geneticamente eterogeneo di disturbi devastanti caratterizzati da gravi crisi epilettiche che sono accompagnate da ritardo o regressione dello sviluppo1. In diversi casi, è stata identificata un'eziologia genetica. Le mutazioni germinali in questi geni portano a diversi difetti fisiopatologici2, tra cui disfunzione del canale ionico, compromissione sinaptica, difetti del trasportatore e anomalie metaboliche, come carenze nelle vie di glicosilazione.

Tuttavia, la causa genetica di molte encefalopatie epilettiche rimane sconosciuta. I difetti della glicosilazione stanno causando più di 100 rare malattie genetiche umane, la maggior parte delle quali colpisce il sistema nervoso centrale e / o periferico.

I pazienti in genere mostrano ritardo dello sviluppo o disabilità intellettiva, convulsioni, neuropatia e anomalie metaboliche in più sistemi di organi3. L'aggiunta delle corrette catene di zucchero (glicani) alle proteine e ai lipidi influisce in modo significativo sulla loro funzione. 

UGDH codifica per un enzima che converte UDP-glucosio (UDP-Glc) in acido UDP-glucuronico (UDP-GlcA) attraverso la concomitante riduzione del NAD in NADH+6. UDP-GlcA non è solo necessario per la disintossicazione tramite glucuronidazione, ma è anche un precursore obbligato per la sintesi di glicosaminoglicani (GAG), e quindi un componente importante dei proteoglicani della matrice extracellulare.

GLI STUDI  a cui facciamo riferimento hanno definito UGDH come un gene responsabile dell'encefalopatia epilettica dello sviluppo autosomico recessivo negli esseri umani. Sono stati catalogati una serie di 30 pazienti provenienti da 25 famiglie con varianti UGDH della linea germinale biallelica. Utilizzando i fibroblasti primari dei pazienti e i saggi biochimici, si è dimostrato che si tratta di alleli di perdita di funzione. Mentre il pesce zebra ugdh mutante non ha fenocopiato la malattia, portiamo prove che gli organoidi cerebrali derivati dal paziente, che erano più piccoli a causa di un numero ridotto di progenitori neuronali proliferanti, possono servire come modello alternativo di malattia in un piatto per studi funzionali in vitro.

In questo studio, sono state descritte mutazioni che causano malattie in UGDH negli esseri umani. Queste 23 varianti codificanti rappresentano una serie allelica di mutazioni germinali, che quando ereditate in modo recessivo sono responsabili dell'encefalopatia epilettica con gradi variabili di ritardo dello sviluppo.

Si è proposto di nominare questa nuova malattia mendeliana Sindrome di Jamuar, un membro delle encefalopatie epilettiche infantili precoci (EIEE). I risultati genetici, biochimici, cellulari e di sviluppo rivelano che queste mutazioni germinali UGDH si comportano come alleli di perdita di funzione. La gravità dell'encefalopatia epilettica può essere correlata alla quantità di attività residua dell'UGDH, la cui estensione può essere sufficiente per consentire la gastrulazione durante le prime fasi embrionali umane, ma può essere limitante per lo sviluppo neuronale successivo.

Poiché UDP-GlcA è il principale prodotto dell'enzima UGDH, è possibile che livelli ridotti di UDP-GlcA possano innescare una cascata di eventi patogeni secondari con conseguente ritardo dello sviluppo neurologico ed encefalopatia.. UDP-GlcA non è solo necessario per la disintossicazione attraverso la glucuronidazione, ma è anche un componente chiave dei glicosaminoglicani (GAG).

Il deficit di UGDH potrebbe rappresentare altre malattie neurologiche con difetti nella sintesi, modifica e degradazione del GAG.

Ad esempio, le mutazioni EXTL3 e CHSY1, che influenzano rispettivamente la sintesi di eparan solfato e condroitin solfato, causano ritardi nello sviluppo e disabilità intellettive. I difetti nella modificazione dell'eparan solfato causati dalle mutazioni NDST1 sono responsabili della disabilità intellettiva associata all'epilessia. Inoltre, le mucopolisaccaridesi, malattie causate da difetti nella degradazione del GAG, influenzano lo sviluppo cognitivo. Inoltre, i proteoglicani contenenti GlcA derivato da UDP-GlcA sono componenti principali della matrice extracellulare (ECM) e attori chiave nello sviluppo neuronale e nella plasticità, in particolare in aree importanti per la migrazione neuronale. Nell'uomo, vari disturbi psichiatrici e intellettuali sono causati da mutazioni nei geni coinvolti nell'omeostasi ECM e possono essere guidati da difetti di migrazione neuronale.

 Il ruolo centrale di UDP-GlcA può aprire una finestra per interventi terapeutici precoci.

Nelle piante e negli animali inferiori, incluso il pesce zebra, UDP-GlcA può essere sintetizzato da due percorsi alternativi. Oltre all'UGDH, l'UDP-GlcA può essere generato attraverso la via di ossigenazione del mio-inositolo dall'acido glucuronico mediante glucuronochinasi e pirofosforilasi dell'acido UDP-glucuronico. Se esiste una via simile nell'uomo, l'integrazione di glucuronato può aiutare a migliorare questa via alternativa e aumentare i livelli di UDP-GlcA e dei suoi metaboliti essenziali. Ad oggi, tuttavia, l'esistenza di omologhi umani di glucuronochinasi e pirofosforilasi dell'acido UDP-glucuronico rimane da dimostrare.